Persistencia de síntomas en pacientes con enfermedad celíaca tratados con dieta libre de gluten. Evaluación de causas y rol del persistente consumo de gluten mediante la determinación fecal del péptido de gliadina 33-mer (gips)

La mayoría de los pacientes con enfermedad celíaca (EC) mejoran los síntomas luego de iniciar una dieta libre de gluten (DLG). Sin embargo, muchos de ellos suelen presentar reaparición o persistencia sintomática que se conoce como EC no respondedora (ECNR). Se considera que el persistente consumo de gluten intencionado o no intencionado puede ser responsable de los síntomas, pero no hay pruebas objetivas y específicas que establezcan definitivamente las transgresiones. Autores españoles demostraron que la detección fecal y/o urinaria de péptidos deamidados derivados del gluten (GIPs) resistentes a la digestión gastrointestinal son marcadores útiles de la ingesta de gluten y, por lo tanto, podrían ser indicadores de transgresiones a la DLG, un dato muy útil para evaluar el grado de cumplimiento de la DLG en pacientes con ECNR.Nuestros objetivos fueron los siguientes: 1) identificar pacientes con ECNR en casos tratados con DLG por más de dos años; 2) determinar la excreción fecal de GIPs en pacientes y establecer su correlación con la presencia de síntomas gastrointestinales y, 3) nos propusimos evaluar comparativamente un método por ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) para detección de GIPs y nuevas pruebas rápidas por inmunocromatografía (POCT) en heces y orina.El estudio diseñado fue prospectivo, observacional, de corte transversal e incluyó a una serie consecutiva de pacientes celíacos tratados con DLG por al menos dos años. Se recolectaron muestras de materia fecal y orina en dos momentos diferentes y separadas una semana entre sí. Se registró el consumo de alimentos durante las 72 horas previas a la recolección de ambas series de muestras. La excreción de GIP se cuantificó en materia fecal mediante ELISA y se determinó en materia fecal y orina mediante POCT. Se evaluaron 68 pacientes, de los cuales 42 se enrolaron definitivamente en el estudio (según criterios de inclusión y exclusión). 19 (43%) fueron considerados como sintomáticos (ECNR). De acuerdo con la metodología empleada, 11 de los 44 pacientes (25%) tuvieron consumo de gluten por alguno de los métodos de evaluación de excreción de GIPs. Mientras que la excreción de GIP se detectó en 32% de los pacientes asintomáticos, esta fue evidente en 15.8% de los considerados ECNR. La excreción de GIP fue concordante con los reportes dietarios en 75.1% de los casos. Las determinaciones mediante pruebas POCT fueron objeto de estudio por primera vez en la literatura universal y fueron sensibles en detectar indiscreciones a la DLG. Concluimos que la ECNR constituye alrededor del 40% de los pacientes en tratamiento con DLG. La ECNR puede ser explicada en parte por el persistente consumo de gluten. La detección de GIP en materia fecal y orina permiten identificar transgresiones a la dieta que no son apreciadas por otros métodos de seguimiento. Los nuevos métodos de POCT para detectar GIP en excretas constituyen una herramienta útil para el control de grado de adherencia a la DLG

Análisis de la microarquitectura ósea mediante tomografía computada periférica de alta resolución en pacientes con enfermedad celíaca al diagnóstico y un año después del comienzo de la dieta libre de gluten

La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune que afecta el 1% de la población. Entre las manifestaciones extraintestinales, está bien establecido que el deterioro de la masa ósea condicion aun mayor riesgo de fracturas óseas, que es revertido por el tratamiento con dieta libre de gluten (DLG). Los avances de la tecnología condujeron a la introducción de la tomografía computada cuantitativa periférica de alta resolución (HR-pQCT), que permite la evaluación in vivo de la microarquitectura del hueso y la densidad ósea volumétrica. Hasta el momento actual no existen estudios que evalúen la microarquitectura ósea de los huesos periféricos de pacientes con EC. El objetivo del proyecto fue establecer los cambios en la microarquitectura ósea trabecular y cortical de huesos periféricos (radio y tibia distales) mediante la HR-pQCT al momento del diagnóstico de EC (estudio transversal), y las modificaciones producidas luego de un año de DLG (estudiolongitudinal) en pacientes femeninas consecutivas premenopáusicas con diagnóstico recientede EC. Como grupo de control se consideró un número similar de mujeres sanas de la misma edad. Como resultado, el estudio transversal demostró que, comparados con la población control sana, los pacientes con reciente diagnóstico de enfermedad celíaca tienen parámetros de deterioro significativo de la microestructura de huesos periféricos: densidad volumétrica total, número y espesor de trabéculas, y la densidad cortical, tanto en el radio distal como la tibia. Publicado (Bone 2015;76: 149-57). El estudio longitudinal, al año del momento del diagnóstico e iniciada la DLG, demostró que la terapéutica genera un incremento significativo de los parámetros corticales deteriorados en condiciones basales (la densidad volumétrica total y el espesor de las trabéculas). Dicha mejoría no se demostró en el compartimiento óseo cortical. Es muy posible que la mejoría a dicho nivel requiera un análisis luego del tratamiento más prolongado. Por estos motivos, el estudio continúa analizando la evolución ósea en el largo plazo (en publicación en J Bone Min Research). El estudio transversal original permitió conocer, por primera vez, el factor íntimo responsable del deterioro de la estructura ósea de pacientes con EC, que es determinante del elevado riesgo de fracturas que presentan los pacientes antes del diagnóstico. El estudio longitudinal permite conocer,por primera vez, las razones por las cuales dicho riesgo elevado desaparece con la implementaciónde una DLG.Celiac disease (CD) is a systemic autoimmune enteropathy affecting 1% of the general population. Among extra-intestinal manifestations, the impairment of bone mass which may result in bone fractures is relevant. Such affectation may be reverted by treatment with a gluten-free diet (GFD).The high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT) has allowed the in vivo analysis of the bone microarchitecture and the bone volumetric density. The technique allows a differential measurement of trabecular and cortical bone compartments and has been called the virtual bone biopsy due to the very high resolution (82μm). Up to now, no studies explored microarchitecture of peripheral bones of patients with CD. Also, there is no insight about the effect of the GFD diet in bone micro structural damage.The aim of the project was to determine changes in bone micro-structure both of the trabecular and cortical of peripheral bones (distal radio and tibia) estimates by HR-pQCT at the time of diagnosis (cross-sectional study) and, to assess changes induced by the GFD after one-year of starting treatment (longitudinal study) in premenopausal consecutive female patients with newly diagnosed EC. As a control group a similar number of healthy women of the same age was considered. As a result, the cross-sectional study showed that, compared with healthy population controls, patients with newly diagnosed celiac disease have parameters significant deterioration of the microstructure of peripheral bones: total number and thickness of trabeculae bulk density, and cortical density at both the distal radius and the tibia. Published (Bone 2015; 76: 149-57). The longitudinal study, one year after the time of diagnosis and initiation of DLG, demonstrated that therapeutic generates a significant increase in cortical impaired at baseline parameters (volume density and total thickness of the trabeculae). This improvement was not demonstrated in cortical bone compartment. It is quite possible that the improvement at this level requires an analysis after longer treatment. For these reasons the study continues to analyze bone development in the longterm (in publication in J Bone Min Research).The original cross-sectional study allowed to know, for the first time, the intimate factor responsible for the deterioration of the bone structure of patients with CD which is determinative of the increased risk of fracture patients present before diagnosis. The longitudinal study provides insight for the first time, the reasons for this increased risk disappears with the implementation of a DLG

Determination of gluten immunogenic peptides for the management of the treatment adherence of celiac disease: A systematic review

BACKGROUND Gluten is a complex mixture of proteins with immunogenic peptide sequences triggering the autoimmune activity in patients with celiac disease (CeD). Gluten immunogenic peptides (GIP) are resistant to gastrointestinal digestion and are then excreted via the stool and urine. Most common detection methods applied in the follow-up visits for CeD patients such as serology tests, dietetic interviews, questionnaires, and duodenal biopsy have been proved to be inefficient, invasive, or inaccurate for evaluating gluten-free diet (GFD) compliance. Determination of excreted GIP in stool and urine has been developed as a non-invasive, direct, and specific test for GFD monitoring. AIM To summarize published literature about the clinical utility of GIP determination in comparison to the tools employed for GFD monitoring. METHODS PubMed and Web of Science searches were performed using the keywords “gluten immunogenic peptides” or “gluten immunogenic peptide” and a combination of the previous terms with “feces”, “stools”, “urine”, “celiac disease”, “gluten-free diet”, and “adherence” to identify relevant clinical studies published in English and Spanish between 2012 to January 2021. Reference lists from the articles were reviewed to identify additional pertinent articles. Published articles and abstracts reporting the clinical use of GIP determination in stool and/or urine for the follow-up of patients with CeD in comparison with other tools in use were included. Case reports, commentaries, reviews, conference papers, letters, and publications that did not focus on the aims of this review were excluded. RESULTS Total of 15 publications were found that involved the use of GIP determination in stool and/or urine to monitor the adherence to the GFD in comparison to other tools. Studies included both children and adults diagnosed with CeD and healthy volunteers. Overall, these preliminary studies indicated that this novel technique was highly sensitive for the detection of GFD transgressions and therefore could facilitate the follow-up of patients with CeD. Tools identified in this work included the CeD-specific serology, dietetic questionnaires, symptomatology, and the duodenal biopsy. Review of the literature revealed that the rates of GFD adherence may vary between 30%-93% using either stool or urine GIP determination, 49%-96% by the serology, 59%-94% using the dietetic questionnaires, 56%-95% by the reported symptoms and 44%-76% with the duodenal biopsy. In addition, the association between the different methods and histological abnormalities (Marsh II-III) was found to be 33%-100% for GIP determination (stool and urine), 25%-39% for CeD-specific serology, 3%-50% for dietetic questionnaires, and 22%-28% for the symptomatology. CONCLUSION Excreted GIP detection is the precise approach for determining voluntary or involuntary gluten consumption in CeD patients preventing future complications arising from gluten exposure

Mortality from gastrointestinal congenital anomalies at 264 hospitals in 74 low-income, middle-income, and high-income countries: a multicentre, international, prospective cohort study

Summary Background Congenital anomalies are the fifth leading cause of mortality in children younger than 5 years globally. Many gastrointestinal congenital anomalies are fatal without timely access to neonatal surgical care, but few studies have been done on these conditions in low-income and middle-income countries (LMICs). We compared outcomes of the seven most common gastrointestinal congenital anomalies in low-income, middle-income, and high-income countries globally, and identified factors associated with mortality. Methods We did a multicentre, international prospective cohort study of patients younger than 16 years, presenting to hospital for the first time with oesophageal atresia, congenital diaphragmatic hernia, intestinal atresia, gastroschisis, exomphalos, anorectal malformation, and Hirschsprung’s disease. Recruitment was of consecutive patients for a minimum of 1 month between October, 2018, and April, 2019. We collected data on patient demographics, clinical status, interventions, and outcomes using the REDCap platform. Patients were followed up for 30 days after primary intervention, or 30 days after admission if they did not receive an intervention. The primary outcome was all-cause, in-hospital mortality for all conditions combined and each condition individually, stratified by country income status. We did a complete case analysis. Findings We included 3849 patients with 3975 study conditions (560 with oesophageal atresia, 448 with congenital diaphragmatic hernia, 681 with intestinal atresia, 453 with gastroschisis, 325 with exomphalos, 991 with anorectal malformation, and 517 with Hirschsprung’s disease) from 264 hospitals (89 in high-income countries, 166 in middleincome countries, and nine in low-income countries) in 74 countries. Of the 3849 patients, 2231 (58·0%) were male. Median gestational age at birth was 38 weeks (IQR 36–39) and median bodyweight at presentation was 2·8 kg (2·3–3·3). Mortality among all patients was 37 (39·8%) of 93 in low-income countries, 583 (20·4%) of 2860 in middle-income countries, and 50 (5·6%) of 896 in high-income countries (p<0·0001 between all country income groups). Gastroschisis had the greatest difference in mortality between country income strata (nine [90·0%] of ten in lowincome countries, 97 [31·9%] of 304 in middle-income countries, and two [1·4%] of 139 in high-income countries; p≤0·0001 between all country income groups). Factors significantly associated with higher mortality for all patients combined included country income status (low-income vs high-income countries, risk ratio 2·78 [95% CI 1·88–4·11], p<0·0001; middle-income vs high-income countries, 2·11 [1·59–2·79], p<0·0001), sepsis at presentation (1·20 [1·04–1·40], p=0·016), higher American Society of Anesthesiologists (ASA) score at primary intervention (ASA 4–5 vs ASA 1–2, 1·82 [1·40–2·35], p<0·0001; ASA 3 vs ASA 1–2, 1·58, [1·30–1·92], p<0·0001]), surgical safety checklist not used (1·39 [1·02–1·90], p=0·035), and ventilation or parenteral nutrition unavailable when needed (ventilation 1·96, [1·41–2·71], p=0·0001; parenteral nutrition 1·35, [1·05–1·74], p=0·018). Administration of parenteral nutrition (0·61, [0·47–0·79], p=0·0002) and use of a peripherally inserted central catheter (0·65 [0·50–0·86], p=0·0024) or percutaneous central line (0·69 [0·48–1·00], p=0·049) were associated with lower mortality. Interpretation Unacceptable differences in mortality exist for gastrointestinal congenital anomalies between lowincome, middle-income, and high-income countries. Improving access to quality neonatal surgical care in LMICs will be vital to achieve Sustainable Development Goal 3.2 of ending preventable deaths in neonates and children younger than 5 years by 2030

Wind speed reconstruction from a tree-ring difference index in northeastern Inner Mongolia

The lack of instrumental wind speed data beyond the industrial era limits our ability to evaluate the contributions of natural versus anthropogenic processes on long-term changes in wind speed. It is thus desirable to find proxies for historical changes in wind speed. Persistent and strong winds can cause compression wood composed of wider and denser rings in conifer trees at leeward sides. This work hypothesizes that the asymmetric wind impact on tree radial growth provides information about wind speed changes. To test the hypothesis, we developed a Tree-Ring Difference Index (TRDI) representing the differences between tree ring widths at the windward and leeward sides. Thirty-four trees subjected to strong and persistent winds in a Picea mongolica forest in northeastern Inner Mongolia were analyzed. The TRDI based on 124 cores correlates significantly with the maximum wind speeds recorded from May to August, indicating that this proxy can be used for wind speed reconstruction. Our reconstruction reveals long-term changes in wind speed including an upward trend from 1940 to 1954, followed by continually decreasing wind speeds from 1955 to 1990 and increasing values from 1991 to 2010. The reconstructed wind speeds include strong multi-decadal variability and significant correlations with the Pacific Decadal Oscillation (PDO).We acknowledge supports from the National Science Foundation of China (41888101, 41971022 and 42130507), the Swedish Formas project (2017–01408), the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (XDB26020000) and the fellowship for Youth Talent Support Program of Fujian Province. C.A.M. was supported by a “Ramón y Cajal” fellowship (RYC-2017-22830), and also by grants RTI2018-095749-A-I00 (MCIU/AEI/FEDER, UE) and AICO/2021/023 (GVA)

The simultaneous presence of IL-1B and TNFA two-positions risk haplotypes enhances the susceptibility for celiac disease

To assess the joint contribution of interleukin 1 beta (IL-1B) and tumor necrosis factor alpha (TNF?) to the genetic risk of developing celiac disease (CD), we analyzed four biallelic polymorphisms of TNFA and IL-1B genes in 228 patients and 244 healthy controls. The individual contribution of TNFA -308A and IL-1B -511C alleles was weak (OR 1.47 and 1.66, respectively) and was null for TNFA -238 A/G and IL-1B +3953 C/T single nucleotide polymorphisms (SNPs). Due to the potential linkage disequilibrium between TNFA, human leukocyte antigen (HLA) -DQA1 and HLA-DQB1 genes, only individuals carrying DQ2 antigen (DQ2-positive) were considered to perform haplotype analyses. Two-position risk haplotypes were first defined by the combined presence of -511C and +3953T alleles for IL-1B (OR 9.402) or -308A and -238A alleles for TNFA (OR 15.389). The TNFA/IL-1B combined haplotype-stratified association analysis showed that the simultaneous presence of TNFA risk and IL-1B non-risk haplotypes (OR 13.32) but not TNFA non-risk and IL-1B risk haplotypes (OR 0.71) is associated with CD. Interestingly, our data suggest that the coexistence of both risk haplotypes seems to work synergistically (OR 29.59), which enhances the risk of developing CD. © 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved

Multidrug resistance gene (MDR-1) expression in the colonic mucosa of patients with refractory ulcerative colitis

Antecedentes. La glicoproteína P (P-gp), un producto del gen MDR-1, es una bomba de eflujo transmembrana involucrada en el transporte de drogas, descripta por primera vez en el cáncer refractario. En el intestino normal, P-gp se detecta sobre las células epiteliales superficiales, pero no se la ha descripto en el epitelio de las criptas. El papel de P-gp y su expresión intestinal en la colitis ulcerosa (CU) refractaria a esteroides es controvertido. Objetivo. Comparar el patrón de inmunotinción de P-gp en células epiteliales colónicas de pacientes con CU refractaria vs. respondedora a esteroides. Métodos. Se estudió P-gp por inmunohistoquímica en biopsias rectales obtenidas de 19 pacientes con CU activa, incluyendo muestras prequirúrgicas de 11 pacientes refractarios que fueron sometidos a una colectomía y muestras de 8 respondedores. Ideamos un score de 5 puntos (0-4), según el porcentaje de superficie epitelial con inmunotinción positiva en el epitelio superficial y críptico (áreas apical, lateral y citoplásmica). Resultados. Comparados con los respondedores, los pacientes refractarios a esteroides tenían scores de inmunotinción significativamente mayores en el epitelio superficial, tanto en las áreas celulares apical (2.8+0.5 vs. 1.1+0.5, p=0.023) como citoplásmica (2.7+0.5 vs. 1.2+0.5, p=0.032). Se detectó frecuentemente inmunotinción positiva en el epitelio superficial en los pacientes refractarios (apical: 9/11 casos, citoplásmica: 10/11 casos), pero la misma se observó sólo en 4/8 respondedores. P-gp también se detectó en áreas similares del epitelio de las criptas en 6/11 pacientes refractarios, en tanto que fue infrecuente en el grupo de los 8 respondedores (1 caso en el área apical y 2 en la citoplásmica). Fuerón estudiadas biopsias de la mucosa de la anastomosis pouch ileal - anal, obtenidas varios años después del procedimeinto quirúrgico, observándose un patrón de inmunotinción de P-gp similar al de las muestras rectales de los pacientes con CU refractaria. Conclusión. Estos resultados sugieren un papel crítico de la sobre-expresión de P-gp en la CU refractaria a esteroides

Clinical characteristics and long-term outcome of patients with refractory sprue diagnosed at a single institution

Características clínicas y evolución a largo plazo de una serie de pacientes con sprue refractario diagnosticados en una sola institución Introducción: El sprue refractario (SR) es una rara y severa entidad consistente en una enteropatía tipo celíaca que no responde a una estricta dieta libre de gluten. Aún cuando el pronóstico es generalmente pobre, poco es conocido acerca de la evolución de los pacientes a largo plazo. Objetivo: reportar las características clínicas y la evolución a largo plazo de una serie de pacientes diagnosticados y tratados en una sola institución. Materiales: Reportamos una cohorte retrospectiva de 25 pacientes consecutivos (15 mujeres; edad media 46 años; rango 28-71) diagnosticados como SR sobre la base de una enteropatía tipo celíaca que no respondió a la dieta libre de gluten. Todos los pacientes recibieron un tratamiento intensivo consistente en dieta libre de gluten, alimentación enteral o parenteral, corticosteroides e inmunosupresión. Resultados: Los elementos clínicos y biológicos sugieren que 24 pacientes exhibían claras evidencias de enfermedad celíaca. Los genes HLA DQ2/DQ8 estuvieron presentes en los 24 pacientes estudiados y se excluyó la enteropatía autoinmune en todos los casos. De acuerdo al genotipo, 12 pacientes presentaron una población linfocitaria intraepitelial policlonal (SR tipo I) y 13 exhibieron un rearreglo genético monoclonal del TCR- ¿ (SR tipo II). Dieciséis pacientes presentaron evidencias de yeyunitis ulcerativa (YU) (7 en SR tipo I y 9 en el tipo II). El tiempo promedio de seguimiento luego del diagnóstico de SR fue 29 meses/paciente (rango 7 - 204) (45 y 24 meses para tipo I y tipo II, respectivamente). La mortalidad global fue del 48% (12 pacientes), 6 en cada tipo de SR. Ocho pacientes con YU (50%) murieron durante el seguimiento, 3 con linfoma (dos de células T y uno de células B) y cuatro (44%) individuos sin úlceras también fallecieron. Las causas de muerte fueron vasculares (n=3), sepsis en el marco de deterioro progresivo sin desarrollo de malignidad (n=5) y desnutrición progresiva (n=1). La tasa de sobrevida a 3 y 5 años luego del diagnóstico de SR fue de 60% y 56%, respectivamente, sin observarse diferencias entre pacientes con SR tipo I (67%, y 58%) y tipo II (54% para ambos períodos). Los pacientes con YU tuvieron tasas menores de sobrevida a 3 y 5 años (56% y 50%, respectivamente) comparadas con las exhibidas por pacientes sin úlceras (78% y 66%). Once pacientes evolucionaron favorablemente encontrándose asintomáticos, dos pacientes persistieron con diarrea y otro permaneció con bajo peso. Conclusiones: Nuestros resultados confirman que el SR es una patología grave relacionada con la enfermedad celíaca presentando una muy elevada mortalidad. El diagnóstico de linfoma (12%) en el largo plazo de seguimiento de nuestro estudio no fue tan frecuente como ha sido reportado por otros grupos. Una proporción de pacientes persisten en buen estado de salud en el largo plazo independientemente de la naturaleza de la infiltración de LIE ó la presencia de YU

Risk of fracture in celiac disease: Gender, dietary compliance, or both?

AIM: To determine the incidence of peripheral fractures in patients with celiac disease (CD) and the effect of treatment on fracture risk